Gia nhập dòng Phanxicô Hèn mọn, thánh Bernadine đi khắp cùng nước Ý khi thì đi bộ khi thì cởi trên lưng lừa, rao giảng Tin Mừng cho mọi tầng lớp dân chúng. Lời rao giảng của ngài thật phong phú với những câu chuyện thật linh động, làm cho nhiều người lo sợ ăn năn khi ngài nói về hỏa ngục, làm cho họ vui thích và hy vọng vui cười khi nói về những niềm vui viên mãn trên Thiên đàng. Khi ngài nói đến thói hư tật xấu làm cho họ đấm ngực ăn năn, khi nói đến những bất công trong xã hội thì làm cho họ giận dữ quyết thay đổi cuộc sống ra tay nghĩa hiệp giúp đỡ những người nghèo khổ khốn cùng.

Ngài thường thuyết giảng ngoài trời, trên các đường phố hoặc ở các công trường nhiều lúc cả hai ba tiếng đồng hồ trước đám đông có khi lên đến cả ngàn người. Ngài khuyến bảo mọi người hãy gia nhập vào gia đình Chúa Giêsu, vì chỉ có Chúa mới là Đấng Cứu độ.

Thánh Bernadin thuyết phục mọi người “hãy kêu cầu đến lòng nhân từ của Thiên Chúa”. Ngài xin mọi người hãy khắc tên Chúa Giêsu vào trong tâm khảm của mình, ngài khắc vào những tấm biển bằng gổ hoặc viết vào những tấm vải để treo trước nhà ba chữ J.H.S, đó là ba chữ đầu của câu tiếng La tinh “Jesus Hominum Salvator”: Chúa Giêsu là Đấng Cứu độ loài người. Ngài thuyết giảng bằng lời nói, bằng cử chỉ, bằng hình ảnh màu sắc làm cho mọi người say mê.

Thánh Bernadin được đặt làm Bề trên của dòng Phanxicô ở Ý và ngài đã hăng hái cải tiến nhà dòng theo tinh thần của thánh Phanxicô. Đức Giáo Hoàng Martin V muốn đặt ngài làm Giám mục thành Siena, nhưng lối thuyết giảng của ngài làm cho giới thượng lưu bất bình nên tố cáo với Tòa Án Tối Cao của Giáo Hội (Inquisition).

Ngài từ chối chức Giám mục vì ngài muốn mãi trung thành với nếp sống phóng khoáng đi thuyết giảng nơi nào ngài thấy cần thiết.

Thánh Bernadin Siena qua đời vì quá lao lực nên tắt thở khi còn đang rao giảng lời Chúa.vào ngày 20 tháng 5 năm 1444.